Аджови раствор для п/к введ. шприц 150мг/мл 1,5мл

Раствор для подкожного введения 225мг.



Препарат представляет собой прозрачный или слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.



По 1,5 мл препарата в одноразовом шприце из бесцветного стекла типа I с фиксированной иглой из нержавеющей стали, защищенной двойным колпачком, состоящим из внутренней резиновой части и внешней твердой части из полипропилена, с поршнем из полипропилена и уплотнителем поршня из бромбутилового каучука. 1 или 3 шприца в ячейковый контейнер. 1 ячейковый контейнер вместе с листком-вкладышем в картонной пачке с контролем первого вскрытия, на которую дополнительно могут быть нанесены защитные наклейки.



По 1,5 мл препарата в одноразовом шприце из бесцветного стекла типа I с фиксированной иглой из нержавеющей стали, защищенной двойным колпачком, состоящим из внутренней резиновой части и внешней твердой части из полипропилена, с поршнем из полипропилена и уплотнителем поршня из бромбутилового каучука в автоинжекторе (шприц-ручке). 1 или 3 автоинжектора (шприц-ручки) в ячейковый контейнер. 1 ячейковый контейнер вместе с листком-вкладышем в картонной пачке с контролем первого вскрытия, на которую дополнительно могут быть нанесены защитные наклейки.

Препарат Аджови показан к применению для профилактического лечения мигрени у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет, имеющих 4 и более дней с мигренью в месяц.

Не применяйте препарат Аджови:

- если у Вас аллергия на фреманезумаб или любые другие компоненты препарата (перечисленные в разделе 6 листка-вкладыша).

T=+(02-08)C

Серьезные реакции гиперчувствительности

Немедленно обратитесь к своему лечащему врачу, если у Вас возникли какие-либо признаки серьезной аллергической реакции, например проблемы с дыханием, отек губ и языка или выраженная сыпь после инъекции препарата Аджови. Эти реакции могут возникнуть в течение 24 часов после использования Аджови, но иногда могут быть отсрочены. В случае возникновения серьезных реакций гиперчувствительности необходимо начать соответствующую терапию и прекратить лечение фреманезумабом.

Пациенты с сердечно-сосудистыми (СС) заболеваниями

Сообщите своему лечащему врачу, если у Вас есть или были сердечно-сосудистые заболевания перед использованием этого лекарственного препарата, поскольку Аджови не изучался у пациентов с серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Из клинических исследований исключались пациенты со значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, сосудистой ишемией или тромботическими событиями, такими как острое нарушение мозгового кровообращения, микроинсульты, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен или легочная эмболия. Безопасность и эффективность препарата Аджови у таких пациентов не установлены.

Дети и подростки

Препарат Аджови противопоказан к применению у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Другие препараты и препарат Аджови

Сообщите лечащему врачу о том, что Вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие препараты.

Исходя из свойств фреманезумаба фармакологические лекарственные взаимодействия маловероятны. Кроме того, одновременное применение лекарственных препаратов, принимаемых для лечения приступа мигрени (особенно анальгетиков, алкалоидов спорыньи и триптанов) и препаратов для профилактического лечения мигрени не повлияло на фармакокинетику фреманезумаба.

Фармакодинамика



Фреманезумаб – полностью гуманизированное моноклональное антитело класса IgG2Δα/κ, которое специфично связывается с лигандом кальцитонин-ген родственного пептида (Calcitonin gene-related peptide, CGRP) и блокирует связывание α- и β- изоформ CGRP с рецептором CGRP.



Точный механизм действия, посредством которого фреманезумаб предупреждает приступы мигрени, неизвестен, однако предполагается, что благоприятный эффект достигается в результате модуляции системы тройничного нерва. Концентрация CGRP существенно увеличивается во время приступа мигрени и возвращается к норме после купирования головной боли.



Фреманезумаб высоко специфичен к CGRP и не связывается с другими близко родственными членами этого семейства пептидов (например, амилином, кальцитонином, интермедином и адреномедуллином).



Эффективность предупреждения приступов эпизодической или хронической мигрени фреманезумаба оценивалась в двух многоцентровых рандомизированных, двойных-слепых, плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 недель (исследование 1 и исследование 2, соответственно). Все группы участников исследований были сбалансированы и сопоставимы в отношении демографических показателей и исходной характеристики заболевания.



Пожилые лица (старше 70 лет), пациенты, ежемесячно использующие опиоиды или барбитураты более 4 дней, больные с инфарктом миокарда, цереброваскулярными и тромбоэмболическими событиями в анамнезе исключались из исследований.



Эпизодическая мигрень



В исследование 1 включались взрослые пациенты с эпизодической мигренью в анамнезе (пациенты с < 15 днями головной боли в месяц). Все пациенты были рандомизированы в группы для получения подкожных инъекций 675 мг фреманезумаба 1 раз в 3 месяца (n=291), 225 мг фреманезумаба 1 раз в месяц (n=290) или плацебо 1 раз в месяц (n=294) на протяжении периода лечения продолжительностью 12 недель.



В исследовании 1 было рандомизировано всего 875 пациентов (742 женщины и 133 мужчины) в возрасте от 18 до 70 лет. Медиана возраста пациентов составила 42 года, 85% из которых были женского пола и 80% - представителями белой расы. Среднее количество дней с мигренью на исходном уровне составляло около 9 дней в месяц и было схожим во всех группах лечения. Всего 791 пациент завершил двойную-слепую фазу продолжительностью 12 недель.



Первичной конечной точкой было среднее изменение относительно исходного уровня ежемесячного числа дней с мигренью в течение периода лечения продолжительностью 12 недель. Вторичными конечными точками были: доля пациентов, достигших не менее 50% уменьшения среднего числа дней с мигренью в месяц (частота 50% положительного ответа на лечение); среднее изменение, относительно исходного уровня субъективной оценки по шкале MIDAS, числа дней с мигренью в течение месяца; а также среднее изменение, относительно исходного уровня, среднего числа дней использования препаратов для лечения приступов головной боли в месяц.



Схемы лечения с применением фреманезумаба ежемесячно (1 раз в месяц) и ежеквартально (1 раз в 3 месяца) продемонстрировали статистически значимые улучшения по конечным точкам эффективности в сравнении с плацебо начиная с первого месяца и на протяжении всего периода исследования



Хроническая мигрень



В исследование 2 включались взрослые пациенты с хронической мигренью в анамнезе (пациенты с > 15 днями головной боли в месяц). Исходный уровень частоты головной боли у пациентов в среднем составлял 21 день в месяц (при этом, на протяжении 13 дней не менее чем средней степени тяжести). Все пациенты были рандомизированы в группы для получения подкожных инъекций начальной дозы 675 мг фреманезумаба с последующим введением 225 мг фреманезумаба 1 раз в месяц (n=379), 675 мг фреманезумаба 1 раз в 3 месяца (n=376) или плацебо раз в месяц (n=375) на протяжении периода лечения продолжительностью 12 недель.



В исследовании 2 было рандомизировано всего 1130 пациентов (991 женщина и 139 мужчин) в возрасте от 18 до 70 лет. Медиана возраста пациентов, 88% из которых были женского пола и 79% - представителями белой расы, составила 41 год. Всего 1034 пациента завершили двойную-слепую фазу продолжительностью 12 недель.



Первичной конечной точкой было среднее изменение относительно исходного уровня ежемесячного числа дней головной боли не менее умеренной степени тяжести в течение периода лечения продолжительностью 12 недель. Вторичными конечными точками были: достижение не менее 50% уменьшения среднего числа дней с головной болью, по крайней мере средней тяжести, в месяц (частота 50% положительного ответа на лечение); среднее изменение, относительно исходного уровня субъективной оценки по шкале HIT-6, числа дней с мигренью в течение месяца; а также среднее изменение относительно исходного уровня среднего числа дней использования препаратов для лечения приступов головной боли.



Обе схемы лечения с применением фреманезумаба 1 раз в месяц и 1 раз в 3 месяца продемонстрировали статистически значимые улучшения ключевых параметров эффективности в сравнении с плацебо начиная с первого месяца и на протяжении всего периода исследования 



Долгосрочное исследование



В долгосрочном исследовании (исследование 3) у пациентов с эпизодической и хронической мигренью, получавших лекарственный препарат в дозе 225 мг 1 раз в месяц или 675 мг 1 раз в 3 месяца, эффективность фреманезумаба сохранялась на протяжении до 12 месяцев. Всего 79% пациентов завершили исследование 3.



Спустя 15 месяцев ежемесячная частота приступов мигрени при обоих режимах дозирования препарата совокупно снизилась относительно исходного уровня в исследованиях 1 и 2 на 6,6 дней. В последний месяц испытания 50% ответа удалось достичь у 61% пациентов, завершивших исследование 3.



Во время 15-месячного периода комбинированного лечения каких-либо сигналов со стороны безопасности лекарственного препарата выявлено не было.



Внутренние и внешние факторы



Эффективность и безопасность фреманезумаба не зависела от возраста, пола, расы, наличия сопутствующей профилактической медикаментозной терапии (β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов/производными бензоциклопентена, антидепрессантами, противосудорожными препаратами), лечения мигрени топираматом или онаботулотоксином А в анамнезе и злоупотребления лекарственными средствами для купирования острой головной боли. Данные об использовании фреманезумаба у лиц в возрасте 65 лет и старше ограничены (2% больных).



Мигрень, трудно поддающаяся лечению



Эффективность и безопасность фреманезумаба у пациентов, страдающих как эпизодической, так и хронической мигренью с документально подтвержденным недостаточным ответом на предшествующее лечение профилактическими препаратами от мигрени от 2-х до 4-х терапевтических классов были оценены в рандомизированном исследовании (исследование 4).



Исследование состояло из двойного слепого плацебо-контролируемого периода лечения за которым следовал открытый период, оба - продолжительностью 12 недель.



В исследовании 4 было рандомизировано всего 838 пациентов. Все пациенты были рандомизированы в группы для получения подкожных инъекций в начальной дозе 675 мг фреманезумаба с последующим введением 225 мг фреманезумаба 1 раз в месяц (n=379), 675 мг фреманезумаба 1 раз в 3 месяца (n=376) или плацебо раз в месяц (n=375) на протяжении периода лечения, продолжительностью 12 недель.



Первичной конечной точкой было среднее изменение относительно исходного уровня ежемесячного числа дней с головной болью в течение периода лечения продолжительностью 12 недель.



Вторичными конечными точками были: достижение не менее 50% уменьшения среднего числа дней с головной болью, по крайней мере средней тяжести, в месяц; а также среднее изменение относительно исходного уровня среднего числа дней с использованием препаратов для лечения приступов головной боли.



Оба режима дозирования фреманезумаба (1 раз в месяц и 1 раз в 3 месяца) имели статистически и клинически значимое преимущество перед плацебо в отношении улучшения, по сравнению с исходным уровнем, в соответствии с ключевыми конечными точками. Таким образом, результаты исследования 4 согласуются с основными выводами предыдущих исследований эффективности и, кроме того, демонстрируют эффективность при мигрени, трудно поддающейся лечению, включая среднее снижение ежемесячного количества дней с мигренью на –3,7 дня (95% ДИ от –4,38 до –3,05) у пациентов, принимавших фреманезумаб 1 раз в 3 месяца, и –4,1 дня (95% ДИ от –4,73 до –3,41) у пациентов, принимавших фреманезумаб 1 раз в месяц, по сравнению с –0,6 дня (95% ДИ от –1,25 до 0,07) у больных, получавших плацебо. У 34% пациентов, получавших фреманезумаб 1 раз в 3 месяца, и у 34% пациентов, получавших фреманезумаб 1 раз в месяц, наблюдалось снижение ежемесячного количества дней с мигренью по крайней мере на 50% по сравнению с 9% у пациентов, получавших плацебо (p<0,0001) в течение 12-недельного периода лечения. Положительный эффект от назначения лекарственного препарата наблюдался начиная с первого месяца исследования и сохранялся на протяжении всего периода лечения. Во время 6-месячного периода лечения каких-либо значимых нежелательных явлений выявлено не было.



Доклинические данные по безопасности



В ходе доклинических испытаний не было выявлено какой-либо опасности для людей, исходя из данных общепринятых исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном применении и репродуктивной токсичности.



Поскольку фреманезумаб относится к моноклональным антителам, исследований генотоксичности или канцерогенности не проводили.







Фармакокинетика



Всасывание. После однократного подкожного введения в дозе 225 мг и 675 мг медиана времени достижения максимальной концентрации (Tmax) фреманезумаба составляет от 5 до 7 дней, а фармакокинетические параметры носят пропорциональный характер. Абсолютная биодоступность в диапазоне дозировок от 225 мг до 900 мг составляет от 55% до 66%. При применении препарата в дозе 225 мг подкожно 1 раз в месяц и 675 мг подкожно 1 раз в 3 месяца равновесная концентрация отмечалась спустя приблизительно 168 дней (около 6 месяцев) после начала лечения. Медиана коэффициента накопления при назначении лекарственного средства 1 раз в месяц и 1 раз в 3 месяца составляет около 2,4 и 1,2 соответственно.



Распределение. Объем распределения после подкожного введения в дозах 225 мг, 675 мг и 900 мг - 3,6 л.



Метаболизм. Аналогично другим моноклональным антителам, фреманезумаб распадается под действием протеолитических ферментов до низкомолекулярных пептидов и аминокислот.



Выведение. Общий клиренс фреманезумаба составляет около 0,09 л/сут, период полувыведения (Т½) – 30 дней. Образующиеся в ходе метаболизма низкомолекулярные пептиды и аминокислоты участвуют в de novo синтезе белков либо выводятся через почки.



Особые популяции



В рамках популяционного фармакокинетического анализа, проведенного на основании данных, полученных у 2546 пациентов, определялось влияние возраста, расы, пола и массы тела на эффективность препарата. Согласно полученным результатам коррекция дозы препарата при массе тела от 43,5 кг до 131,8 кг не требуется.



Данные о соотношении экспозиции и эффективности фреманезумаба у пациентов с массой тела более 132 кг отсутствуют.



Пациенты с нарушениями функции печени или почек



Нарушение функции печени или почек, как ожидается, не отразится на фармакокинетике фреманезумаба. Популяционный фармакокинетический анализ сводных данных из клинических исследований препарата не выявил различий в фармакокинетике фреманезумаба у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью относительно пациентов с нормальной функцией печени (см. раздел "Способ применения и дозы"). Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью не участвовали в клинических исследованиях фреманезумаба.

Всегда применяйте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом.

Терапию следует начинать под руководством врача, имеющего опыт в диагностике и лечении мигрени.

Препарат назначается пациентам, имеющим 4 и более дней с мигренью в месяц.

Рекомендуемая доза

Доступны два режима дозирования:

1) 1 раз в месяц: один, предварительно заполненный раствором препарата, шприц для инъекций или автоинжектор (шприц-ручка) (225 мг)

или

2) 1 раз в три месяца: три, предварительно заполненных раствором препарата, шприца для инъекций или автоинжектора (шприц-ручки) (675 мг), которые вводятся посредством трех последовательных инъекций.

При переходе с одного режима на другой, новую дозу лекарственного препарата назначают в следующий запланированный день, согласно предыдущему режиму терапии.

После начала терапии фреманезумабом сопутствующее профилактическое лечение мигрени может быть продолжено, если врач считает, что в этом есть необходимость.

Эффективность терапии следует оценивать через 3 месяца после ее начала. Любое дальнейшее решение о продолжении лечения должно приниматься в индивидуальном порядке. Впоследствии оценку необходимости продолжения терапии рекомендуется проводить регулярно.

Применение у детей и подростков

Препарат противопоказан к применению у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек и/или печени

Коррекция дозы не требуется.

Путь или способ введения

Препарат Аджови предназначен для подкожного введения.

Внутривенная или внутримышечная инъекции недопустимы.

Препарат Аджови применяют подкожно в области живота, бедра или плеча. Следует чередовать места инъекций при последующих введениях препарата.

Инъекция препарата Аджови может быть проведена медицинским персоналом, пациентами и/или ухаживающими за ними лицами. Перед использованием пациенты и/или ухаживающие за ними лица должны пройти соответствующее обучение порядку подготовки к применению и введению препарата Аджови. Необходимо сообщить пациентам и/или ухаживающим за ними лицам о том, что им требуется ознакомиться с листком-вкладышем и следовать ему при каждом использовании препарата Аджови.

Подробные указания по хранению, обращению и технике введения препарата приведены в разделе "Указания по применению препарата Аджови".

При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу.

Продолжительность терапии

Решение о длительности курса лечения принимает лечащий врач.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Симптомы

Развитие нежелательных реакций и дозолимитирующей токсичности не наблюдалось.

Лечение

В случае передозировки пациенту рекомендуется находиться под наблюдением врача с целью обнаружения возможных нежелательных реакций. При необходимости проводить симптоматическое лечение.

При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу.

Подобно всем лекарственным препаратам препарат может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.

Наиболее серьезные нежелательные реакции

Редко (может встречаться не более, чем у 1 человека из 1000)

Анафилактические реакции (признаками могут быть затруднение дыхания, отек губ, языка или выраженная сыпь) (см. раздел 2). В случае обнаружения у себя перечисленных симптомов сразу обратитесь за медицинской помощью.

Другие возможные нежелательные реакции

Очень часто (может встречаться более, чем у 1 человека из 10)

Боль в месте инъекции, уплотнение в месте инъекции или эритема (покраснение) в месте инъекции.

Часто (может встречаться не более, чем у 1 человека из 10)

Кожный зуд в месте инъекции.

Нечасто (может встречаться не более, чем у 1 человека из 100)

Кожная сыпь в месте инъекции.

Реакции гиперчувствительности, такие как кожная сыпь, кожный зуд, крапивница и отеки.

1 мл содержит: действующее вещество фреманезумаб 150 мг; вспомогательные вещества: L-гистидин 0,543 мг, L-гистидин гидрохлорид моногидрат 2,620 мг, сахароза 66 мг, динатрия эдетат дигидрат 0,136 мг, полисорбат 80 0,02 % м/о, вода для инъекций до 1 мл.

Формальных клинических исследований лекарственного взаимодействия с фреманезумабом не проводилось. Исходя из свойств фреманезумаба фармакологические лекарственные взаимодействия маловероятны. Кроме того, одновременное применение лекарственных препаратов, принимаемых для лечения приступа мигрени (особенно анальгетиков, алкалоидов спорыньи и триптанов) и препаратов для профилактического лечения мигрени не повлияло на фармакокинетику фреманезумаба.